新藥的“催化劑”——組合化學

　　1．什么是組合化學

　　組合化學是同時創造出多種化合物的合成技術，其產物不是一、二個化合物，而是很多化合物，甚至多到上百萬個化合物（肽類），因此被稱為化合物庫。

　　組合化學研究的基本思路是構建組成分子具有多樣性的化學庫，每一個化學庫都具有分子的可變性和多樣性，分子間不要求存在著簡單的定量關系。因此，組合化學能為新藥物分子設計，即先導藥物分子設計提供巨大的“化合物庫”。

　　2．組合化學的數學方法

　　如果用傳統的合成方法，就要進行24×3=72次合成。現在包括將A、B、C通過聯結劑固定在固定化球上，只要進行三步合成操作。

　　如果用類似的方法用于多肽合成，由20種天然氨基酸為構建單元，利用傳統的合成方法，二肽便有400（202）種組合，三肽則有8000（203）種組合，依次類推，八肽將達到25600000000（208）種組合，將它們逐一合成要進行256億次實驗。如果采用組合化學的方法，只要進行9次如上圖所示的固定化和混合操作即可，由此可以看出組合化學方法的先進性。

　　3．組合化學在新藥設計中的作用

　　設計和研制對某種疾病有特效的藥物往往需要經過一個曠日持久的漫長過程。例如先要根據已有的經驗（如藥物的結構與效用間的關系，簡稱構效關系）對藥物進行分子設計；第二步是合成所設計的分子和它的相似物或衍生物；第三步對合成出來的諸多化合物進行藥效的初步篩選，要進行動物試驗、生理毒理試驗、臨床試驗，時間之長，可想而知。

　　組合化學法可以一次就按排序制造出上千種帶有表現其特性的化學附加物的新物質來，整個一組化合物可以根據某些生物靶來進行同步篩選，挑出其中的有效化合物加以鑒定。再以這些有效化合物的化學結構作為起點，合成新的相關化合物用于試驗。在隨機篩選法中，任意一種新化合物表現出生物活性的機會是很小的，但是具備同步制造和篩選能力之后，找到一種有價值的藥物的機會就大大增加了。

　　4．組合化學的啟示

　　組合化學再一次體現了數學規律和方法在現代科學技術發展中的重要性。上面所舉的多肽合成的例子表明：組合化學方法與傳統的有機合成方法在勞動強度和工作效率之間都存在著巨大的反差。

　　其次，給予我們的啟示應當遠不止組合化學本身，善于從其他學科中汲取營養，不僅可以學習其他學科觀察客觀事物以及分析和解決問題的思路和方法，突破學科間分立的障礙和本學科中某些傳統的束縛，而且可能對于發展本學科還是一條現實易行的重要途徑。

　　曾經有人認為，合成化學特別是有機合成幾乎與數學無緣，組合化學的出現以及在合成系列中有機分子化學庫的嘗試，已經證明上述看法是很不全面的，至少應該引起有機化學家對可起作用的某些數學武器的關注。